作者｜劉孟斯（CDE）葉笑（CFDI）排版｜藥研

摘要：包衣微丸制劑具有掩蓋藥物的不良臭味、改善藥物含量均勻性、提高藥物穩(wěn)定性與改變藥物釋放特性等特點(diǎn)，是當(dāng)前仿制藥研發(fā)及申報(bào)的熱點(diǎn)。文章介紹了對(duì)包衣微丸的結(jié)構(gòu)、制劑的處方組成以及包衣工藝的特點(diǎn)。結(jié)合生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中的常見問題，對(duì)仿制藥申報(bào)中包衣微丸制劑的處方工藝及質(zhì)量研究進(jìn)行了分析和探討。

微丸是直徑1.0～2.5 mm 的小球狀口服劑型，具有流動(dòng)性好、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間、減小胃黏膜刺激性、實(shí)現(xiàn)液態(tài)藥物的固體劑型化、增強(qiáng)藥物吸收全、提高生物利用度等作用[1]。微丸包衣的基本目的包括：掩味、著色；提高藥物穩(wěn)定性，如防潮、抗氧化、遮光、隔熱等；改善藥物含量均勻性；改變藥物釋放特性，實(shí)現(xiàn)緩控釋目的[2]。每個(gè)微丸都是一個(gè)獨(dú)立的遞藥單元，可作為多單元型給藥系統(tǒng)的組成部分，一般以壓片或填充入空膠囊的形式使用[3]，是當(dāng)前仿制藥研發(fā)及申報(bào)的熱點(diǎn)。

從Pre-IND到NDA上市申請(qǐng)的全程法規(guī)與實(shí)操及案例分析

本研究主要討論以空白丸芯為載體，采用流化床包衣技術(shù)進(jìn)行載藥的包衣微丸制劑。流化床包衣技術(shù)指將藥物配成溶液或混懸液，利用熱氣流使待包衣物料在流化室內(nèi)懸浮，并呈流化態(tài)，再噴入包衣液使其逐層、均勻地包裹在顆?；蛭⑼璞砻?，直至達(dá)成所需載藥量，形成載藥微丸，最后通過衣膜的不同特性而使微丸具有不同的功能[4]。

一

包衣微丸的結(jié)構(gòu)

包衣微丸一般由丸芯、載藥層、緩釋層或腸溶層構(gòu)成。部分藥物在載藥層內(nèi)外分別增加隔離層，以物理性地避免主成分與丸芯或腸溶層相互接觸；在某些情況下，隔離層還可作為擴(kuò)散屏障阻止主成分或腸溶包衣組分的遷移。以拉唑類藥物為例，其主成分對(duì)酸的穩(wěn)定性較差，而腸溶包衣材料如丙烯酸樹脂中含有很多酸性基團(tuán)，故需要在載藥層及腸溶層中間加入隔離層，以抑制主成分與腸溶層的相互作用[5]。部分藥物在微丸最外層還要增加保護(hù)層或修飾層。保護(hù)層或修飾層能使微丸更光滑，減少靜電的產(chǎn)生，從而改善微丸貯存穩(wěn)定性及機(jī)械加工性。如后續(xù)存在微丸壓片工藝，增加保護(hù)層或修飾層后再壓片，可降低微丸的破碎程度，使微丸型片與微丸的釋放曲線相似性更高。如主成分對(duì)光敏感，在保護(hù)層或修飾層中加入遮光劑，還有利于提高制劑的穩(wěn)定性。例如，美國(guó)禮來公司申請(qǐng)的中國(guó)專利 1128141A[6]中提供了多種四基萘氧噻吩丙胺腸溶丸劑的處方，其中實(shí)例 11 的處方組成如表 1 所示。