新藥從發(fā)現(xiàn)到開發(fā)再到上市，需要原料藥“質(zhì)”方面的持續(xù)提升，以及“量”方面的成倍放大。物質(zhì)基礎(chǔ)猶如大廈之基，如若出現(xiàn)研究過程中的重大偏差及變更，可能會(huì)波及非臨床和臨床結(jié)果的客觀評(píng)價(jià)，及其背后的資本投入與開發(fā)進(jìn)程。這其中，原料藥自始至終的生產(chǎn)工藝研究非常重要，是藥學(xué)工作的核心內(nèi)容之一。

1.原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)-核心內(nèi)容

原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)的目的：1）早期是要開發(fā)出可以制備符合階段性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥的開發(fā)工藝；2）后期須建立一個(gè)能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量原料藥的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。基于上述工藝開發(fā)邏輯，現(xiàn)重點(diǎn)羅列工藝開發(fā)過程中的一些核心內(nèi)容和重點(diǎn)工具。

? 工藝開發(fā)方法

生產(chǎn)工藝開發(fā)至少應(yīng)當(dāng)包括以下要素：1）確定與原料藥相關(guān)的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以便于研究和控制這些對(duì)藥物制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響的屬性；2）確定一個(gè)合適的生產(chǎn)工藝；3）確定一個(gè)控制策略，以確保工藝的實(shí)施和原料藥質(zhì)量；4）評(píng)估、理解和改進(jìn)生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)方法；5）采用增強(qiáng)方式結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理來建立一個(gè)合適的控制策略，例如，其中可以包括對(duì)設(shè)計(jì)空間的建議。另，申請(qǐng)人在原料藥開發(fā)中可以選擇采用傳統(tǒng)的方式或增強(qiáng)的方式，或同時(shí)使用兩種方式。

圖1-1藥品生產(chǎn)工藝關(guān)聯(lián)的傳統(tǒng)型&增強(qiáng)型

? 原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）：是一個(gè)物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或特征，其應(yīng)該被限定在一個(gè)合適的限度、范圍或分布內(nèi)，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的屬性或特征。當(dāng)物理性質(zhì)對(duì)藥物制劑的生產(chǎn)或性能產(chǎn)生重要影響時(shí)，也可將其指定為關(guān)鍵質(zhì)量屬性。由于雜質(zhì)可能會(huì)對(duì)藥物制劑的安全性產(chǎn)生潛在的影響，因此雜質(zhì)是原料藥一類重要的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

? 物料屬性&工藝參數(shù)&關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)

生產(chǎn)工藝的開發(fā)程序應(yīng)當(dāng)確認(rèn)哪些物料的屬性（例如原材料、起始原料、試劑、溶劑、工藝助劑、中間體的屬性）和工藝參數(shù)應(yīng)該被控制。

如采用增強(qiáng)方式，確定合適的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及工藝參數(shù)范圍需要遵循以下步驟：藥學(xué)研究1）確認(rèn)工藝變化的潛在源頭；2）確認(rèn)可能會(huì)對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生大影響的物料屬性及工藝參數(shù)，可基于知識(shí)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具；3）設(shè)計(jì)并進(jìn)行研究（例如，機(jī)理和/或動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)、多變量試驗(yàn)設(shè)計(jì)、模擬、建模）來識(shí)別與確定物料屬性和工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)和關(guān)系；4）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析與評(píng)估，來設(shè)定合適的范圍，包括必要時(shí)建立的設(shè)計(jì)空間。

表1-1生產(chǎn)工藝開發(fā)信息的遞交內(nèi)容

重點(diǎn)信息 詳細(xì)內(nèi)容 

工藝開發(fā)總結(jié) 推薦在生產(chǎn)工藝開發(fā)部分的開始，用一個(gè)敘述性地概要對(duì)工藝開發(fā)過程中的重要里程碑進(jìn)行描述。該概要中應(yīng)包括以下內(nèi)容：1）原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性目錄；2）生產(chǎn)工藝的演變階段及控制策略的相關(guān)變更方面的簡(jiǎn)述；3）確認(rèn)對(duì)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響的物料屬性及工藝參數(shù)的簡(jiǎn)述；4）任何設(shè)計(jì)空間開發(fā)方面的簡(jiǎn)述。 

原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性 應(yīng)當(dāng)列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并給出設(shè)定這些性質(zhì)或特性作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理由。某些與藥物制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的討論可適當(dāng)體現(xiàn)在申報(bào)資料的藥物開發(fā)部分。 

生產(chǎn)工藝歷史 應(yīng)當(dāng)描述并討論生產(chǎn)工藝的重要變更或者是用于支持上市申請(qǐng)的原料藥批次和生產(chǎn)規(guī)模批次制備地址的變更。通常按照時(shí)間順序描述，從開始直至擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝為止。應(yīng)該提供批信息（批量或規(guī)模、生產(chǎn)地點(diǎn)與日期、使用的路線與工藝，以及用途）以及從相關(guān)原料藥批次的對(duì)比分析中獲得的支持性數(shù)據(jù)，或者提供參考的資料。 

工藝開發(fā)研究 在申報(bào)資料中引用的、用于確立商業(yè)化生產(chǎn)工藝重要特征和控制策略的研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該被列出。應(yīng)提供每個(gè)被引用的研究或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的目的或最終用途。每個(gè)引用的研究或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都應(yīng)當(dāng)有充分詳細(xì)的總結(jié)，以便于理解研究的目的、收集的數(shù)據(jù)、如何進(jìn)行分析、得到的結(jié)論以及研究對(duì)生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步開發(fā)的影響。應(yīng)該結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)工藝（3.2.S.2.2）中的目標(biāo)操作條件或設(shè)計(jì)空間，對(duì)其中的特定參數(shù)及其范圍的研究進(jìn)行描述和討論。應(yīng)該對(duì)確立設(shè)計(jì)空間所用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具和研究結(jié)果進(jìn)行充分描述。 

? 設(shè)計(jì)空間

設(shè)計(jì)空間是輸入變量（例如，物料屬性）和已被證明能夠提供質(zhì)量保證的工藝