一、原料藥制備工藝研究須關(guān)注那些問題？

答：原料藥制備工藝研究須關(guān)注：

1．合成線路的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)。在申報(bào)的注冊(cè)資料中要求詳細(xì)說(shuō)明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說(shuō)明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻(xiàn)路線，進(jìn)行分析對(duì)比，詳述所采用路線的理由，并說(shuō)明是如何改進(jìn)的和改進(jìn)的依據(jù)。對(duì)合成線路的評(píng)價(jià)是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強(qiáng)調(diào)工藝路線選擇與設(shè)計(jì)的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長(zhǎng)短，收率的高低，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進(jìn)性（所采用線路與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等）。

2．起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)。在新出臺(tái)的“化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則”中也指明，原料：包括反應(yīng)的起始原料、溶劑、催化劑等。并強(qiáng)調(diào)對(duì)特殊專用中間體應(yīng)提供合法來(lái)源證明及相關(guān)的工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購(gòu)進(jìn)。在原料藥制備工藝的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑和溶劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑會(huì)直接影響工藝過程，不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑引入的雜質(zhì)也不同。

因此，起始原料選擇的一般原則應(yīng)該是：

（1）質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

（2）地特殊的專用中間體，更是強(qiáng)調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（3）對(duì)起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度。藥物研發(fā)溶劑、試劑的選擇：一般來(lái)說(shuō)，應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性情況進(jìn)行說(shuō)明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)要求可參照化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。

3．合成中間過程要進(jìn)行控制。對(duì)所采用工藝路線，要求寫出詳細(xì)的化學(xué)反應(yīng)式（包括立休化學(xué)）、反應(yīng)條件和操作步驟，注明投料量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來(lái)源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，并提供工藝流程圖。要詳細(xì)說(shuō)明各步反應(yīng)的終點(diǎn)控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關(guān)物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應(yīng)說(shuō)明其檢測(cè)方法和控制限度。因有機(jī)合成藥物的制備路線一般較長(zhǎng)，所受到的影響因素也較多，因此具體、翔實(shí)的操作步驟和工藝條件是評(píng)價(jià)工藝合理性、質(zhì)量研究方法的可行性的基礎(chǔ)。中間過程的控制包括：對(duì)中間體的控制和對(duì)工藝條件的控制。中間體的質(zhì)量控制是保證生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可控的重要措施，需要給予充分的重視。

FDA把主要中間體歸納為：樞紐中間體（可由不同方法合成的中間體），關(guān)鍵中間體（通常是分子中重要部分一次形成的中間體，如具有立體異構(gòu)的分子一次引入手性原子的中間體）及最終中間體（即原料藥合成最終反應(yīng)的前一步）等，強(qiáng)調(diào)了控制這些中間體的質(zhì)量對(duì)保證原料藥質(zhì)量的重要性。

4．有機(jī)溶媒殘留量要地行檢測(cè)。藥物中的殘留溶劑是指在原料藥、賦形劑和制劑生產(chǎn)中使用的，在工藝中未能完全除盡的有機(jī)揮發(fā)性化合物，殘留溶劑是藥物中不可避免的成分。

5．工藝的研究要強(qiáng)調(diào)優(yōu)化與放大原料藥生產(chǎn)工藝的研究應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室階段及中試放大兩部分，實(shí)驗(yàn)室階段的小試生產(chǎn)穩(wěn)定后，應(yīng)逐步放大到中試。中試生產(chǎn)是從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)，是二者之間的橋梁，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可物性、穩(wěn)定性也具有重要意義。明確中試放大的主要任務(wù)；要重視中試規(guī)模的評(píng)價(jià)；要明確工藝優(yōu)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程；關(guān)注雜質(zhì)的分析、研究工作。

二、 在藥物輔料的選擇上有什么一般要求？

答：藥物輔料的選擇上一般要求為：1．主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究。全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥品在進(jìn)行處方的篩選、研究時(shí)，應(yīng)重視主藥與輔料相互作用的考察。輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)；無(wú)生理活性；不影響主藥含量測(cè)定；對(duì)藥物的溶出和吸收無(wú)不良影響。根據(jù)以上原則，我們?cè)谶x擇輔料時(shí)，首先要進(jìn)行主藥與輔料的相容性研究。可通過前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，可進(jìn)行相容性研究。如對(duì)于固體口服制劑：可選若干種輔料，對(duì)輔料用量較大的（如填充等），用主藥：畏料=1:5比例混合，地輔料用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），中主藥：輔料=20:1比例混合，取一定量，對(duì)照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500Lux）、高溫（60℃）高濕（90±5%）條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別作平行對(duì)照