創(chuàng)新藥，也稱為原研藥，是一個相對于仿制藥的概念，指的是從機(jī)理開始源頭研發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)，具備完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，首次獲準(zhǔn)上市的藥物。按照藥物研發(fā)的常規(guī)流程，一款藥物從確定靶點(diǎn)到最后審批上市的整個研發(fā)周期通常耗時十?dāng)?shù)年的時間。專利保護(hù)期過后，就會被大量仿制。在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的評審標(biāo)準(zhǔn)中，新分子實(shí)體（New  Moleculer  Entity，NME）和獲得新生物制品許可的藥物（Biologic  License  Application，BLA）均屬于創(chuàng)新藥。根據(jù)CFDA頒布的注冊分類，分為五大類。本文中的新藥特指1類新藥。

新藥研發(fā)模式

1類新藥大致可分為以下幾類（圖1）。

▲ 圖1-新藥研發(fā)模式

“First in Class”即為首創(chuàng)新藥。一般指能治療某種疾病的新靶點(diǎn)、新機(jī)理藥物；

“me-too”意為與FIC具有相似的作用機(jī)理和治療效果的藥物，；“me-better”結(jié)構(gòu)可能具有較大優(yōu)化，在活性、代謝和/或毒性等各方面優(yōu)于"me-too"藥；“me-best”即在同類創(chuàng)新藥里好；“me-worse”則是相比“me-too”而言在療效更差或毒副作用更強(qiáng)?！癴ast-follow”指快速追蹤新藥的模式，以快速度對“first in class”藥物分子進(jìn)行改造，也被稱為“站在巨人的肩膀上依葫蘆畫瓢”；“l(fā)icense-in”指購買授權(quán)許可；“l(fā)icense-out”指出售授權(quán)許可。

藥物發(fā)現(xiàn)階段

在生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，新藥研發(fā)具有長周期、高成本、高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)。業(yè)內(nèi)人常說的“雙十定律”即成功研發(fā)一款新藥，即使過程比較順利，也需要耗時十年、投資十億美金，甚至更久更多。

1、疾病靶標(biāo)選擇與確證（Target）。2、苗頭化合物的篩選（Hit）。3、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（Lead）。4、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（Lead Optimization）。▲ 圖2-新藥開發(fā)基本流程

IND申報(bào)及審批

在候選藥物完成臨床前研究后，便可向藥品評審中心（Center for Drug Evaluation,CDE）(美國為FDA）提出臨床試驗(yàn)申請（Investigational New Drug，IND）一般以IND作為新藥研發(fā)的第二個關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。 

1、資料準(zhǔn)備階段。包括臨床前研究的質(zhì)量研究和安全性評價(jià)資料、臨床試驗(yàn)方案、藥效學(xué)/藥代動力學(xué)/毒理學(xué)資料等（圖3）。

▲ 圖3-IND申報(bào)流程

2、Pre-IND會議。在正式向CDE提交IND之前，申請人可自愿選擇是否進(jìn)行Pre-IND會議（無償），向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交產(chǎn)品的基本信息、開發(fā)計(jì)劃，所需溝通交流問題的背景和數(shù)據(jù)，并提出擬解決問題的建議和想法等。對于缺乏新藥注冊的企業(yè)來說，這是保證成功的必要一步。

3、IND審批。CDE會在60天內(nèi)通知申請人該新藥物種是否可進(jìn)行臨床試驗(yàn)，若60天內(nèi)未給出意見，則默認(rèn)可以開始臨床試驗(yàn)。

4、倫理審查。

5、簽訂合同。

6、中心啟動會。臨床試驗(yàn)正式開始前，必須在研究科室召開臨床試驗(yàn)啟動會，其目的了讓所有參與臨床試驗(yàn)的人員熟悉試驗(yàn)方案及具體操作流程。參與人員主要包括：研究者、申辦方、機(jī)構(gòu)人員、CRA和CRC等。經(jīng)過啟動會的當(dāng)天準(zhǔn)備、召開，待啟動會結(jié)束后，即可正式開展I期臨床試驗(yàn)。

藥物臨床試驗(yàn)

藥物臨床試驗(yàn)共分為四期，其中，I-III期臨床試驗(yàn)為上市前，且每一階段臨床試驗(yàn)都會預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)，達(dá)到臨床終點(diǎn)方可開展下一階段的試驗(yàn)；IV期臨床試驗(yàn)為上市后研究。

 ▲ 圖4-藥物臨床試驗(yàn)

1、I期臨床試驗(yàn)。受試者為健康人。主要目的是：1）對藥物的安全性及在人體的耐受性進(jìn)行研究，考察藥物副作用與藥物劑量遞增之間的關(guān)系；2）考察藥物的體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)，包括代謝產(chǎn)物及代謝途徑等。按照試驗(yàn)階段可分為Ia期和Ib期。Ia期也稱為單次劑量遞增（SAD,Single ascending dose）試驗(yàn)，也是我們常說的“爬坡試驗(yàn)”。分析關(guān)鍵數(shù)據(jù)指標(biāo)結(jié)果，直到達(dá)到預(yù)期水平。為制定接下來II、III期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥方案提供依據(jù)。若藥物增加新適應(yīng)癥，一般不需要再做I期臨床試驗(yàn)。

2、II期臨床試驗(yàn)。受試者為適應(yīng)癥患者。重點(diǎn)在于初步評價(jià)藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對照藥物對新藥的療效進(jìn)行評價(jià)，在此過程中對疾病的發(fā)生發(fā)展過程對藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗(yàn)的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料，按階段可分為IIa期和IIb期。IIa期（Proof of Concept，POC）即療效探索，目的是證明藥物的臨床療效和生物活性。這個階段通常用于少數(shù)患者，主要療效終點(diǎn)在給藥后早期，評估其有效性；IIb期（Dose Finding，DF）即劑量確定，目的是確定顯示生物活性，而副作用小的佳劑量，在這個階段評估藥物的療效以及安全性，為了找到III期試驗(yàn)中佳劑量，主要療效終點(diǎn)在給藥后后期。