以相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指南為切入點(diǎn)，結(jié)合生物制藥注射用水的特點(diǎn)，分析和總結(jié)了常用的常溫注射用水分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案。并對(duì)其中的旁路冷點(diǎn)，儲(chǔ)罐旁通冷循環(huán)和子回路冷循環(huán)的具體設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)和實(shí)施難點(diǎn)進(jìn)行了探討。討論結(jié)果已在工程實(shí)踐中經(jīng)過檢驗(yàn)，可以作為類似系統(tǒng)設(shè)計(jì)與安裝的參考。討論還結(jié)合了計(jì)算流體力學(xué)技術(shù)。

生物藥作為藥品，在20世紀(jì)80年代開始產(chǎn)業(yè)化，近年來(lái)占據(jù)著越來(lái)越重要的角色。2012年底國(guó)務(wù)院頒布了《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，將生物產(chǎn)業(yè)列為國(guó)民經(jīng)濟(jì)的支柱產(chǎn)業(yè)。2015年開始，大量的資本開始涌入，大批海外人才開始回歸，國(guó)內(nèi)生物藥迎來(lái)了蓬勃發(fā)展期。注射用水作為關(guān)鍵的產(chǎn)品原輔料之一，在生物制藥中占有很重要的地位。Part.01日田集團(tuán)

生物制藥的注射用水的需求

1.1

通用要求

按照中國(guó)、歐盟和美國(guó)藥典，注射用水水質(zhì)需要符合以下要求，如表1 所示。表1 各國(guó)藥典注射用水水質(zhì)要求

各國(guó)注射用水的要求基本是一致的，歐美檢測(cè)項(xiàng)較少是因?yàn)榘l(fā)達(dá)國(guó)家的飲用水要求高于我國(guó)，并且三步法電導(dǎo)率檢測(cè)中已包含pH、氨等限值要求?，F(xiàn)今合格的產(chǎn)水設(shè)備都能產(chǎn)出達(dá)到以上要求的注射用水，各大廠商也已將自己的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化。所以一個(gè)工廠水質(zhì)的穩(wěn)定主要在于其分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)是否合理、安裝質(zhì)量是否嚴(yán)格、驗(yàn)證是否充分、預(yù)防性維護(hù)是否全面及時(shí)，日常監(jiān)測(cè)是否具有代表性。1.2

生物制藥注射用水特點(diǎn)藥品制造

生物制品生產(chǎn)過程中需要用到大量的注射用水。并且由于大多數(shù)產(chǎn)品不耐熱，常溫注射用水需求又占了主要用量。除去清洗機(jī)，設(shè)備 CIP，灌裝前的洗瓶等需要熱注射用水外，其他基本都為常溫需求。比如單抗、苗生產(chǎn)中無(wú)論是細(xì)胞培養(yǎng)，培養(yǎng)基配置，緩沖液配置，蛋白收獲，純化還是灌裝制劑都會(huì)用到大量常溫注射用水，使用溫度通常在 25 ℃左右。具體以一個(gè)典型的 2 000 L 一次性反應(yīng)器生產(chǎn)單克隆抗體和相應(yīng)的下游純化為例，如表2 所示。采用常規(guī)流加模式，蛋白表達(dá)量 4g/L，收獲采用深層過濾，下游純化采用親和層析加陰陽(yáng)離子層析工藝。表2 2000L動(dòng)物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)制備單克隆抗體常溫注射用水耗量（每批）

由表2 可知，一個(gè)批次的產(chǎn)品用掉了約 32 t 左右的常溫注射用水。表2 統(tǒng)計(jì)的只是原液生產(chǎn)部分，沒有包括灌裝制劑的用量，但已可見生物制藥對(duì)常溫注射用水需求量很大。Part.02

常用常溫注射用水分配設(shè)計(jì)方案對(duì)于儲(chǔ)存與分配方式，法規(guī)是必須要滿足的要求。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第 99 條 ：注射用水的貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生，注射用水可采用 70℃以上保溫循環(huán)[4]。

新版歐盟 GMP 附錄 1《無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)（修訂稿）》中規(guī)定 ：注射用水的制備應(yīng)由符合經(jīng)確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)的水制備，應(yīng)采用盡可能降低微生物滋生的方式儲(chǔ)存與分配（例如，通過在 70℃以上溫度持續(xù)循環(huán)）[5]。WHO第 55 屆藥物制劑規(guī)范專家委員會(huì)技術(shù)報(bào)告 TRS No.033 附錄 3《制藥用水 GMP 指南》指出純水和注射用水貯存和分配應(yīng)設(shè)計(jì)為回路，連續(xù)循環(huán)，必要時(shí)維持系統(tǒng)在較高溫度（例如>70℃）。

如果工藝需要降低水溫，則應(yīng)盡可能在短時(shí)間內(nèi)降溫。在系統(tǒng)確認(rèn)期間應(yīng)證明冷循環(huán)持續(xù)時(shí)間滿足要求。所以，循環(huán)、熱儲(chǔ)存都是各國(guó) GMP 推薦的注射用水分配方式，其他溫度循環(huán)也是允許的，但持續(xù)時(shí)間在驗(yàn)證階段需確認(rèn)其滿足系統(tǒng)和水質(zhì)要求，這就給常溫循環(huán)注射用水分配提供了法規(guī)依據(jù)。具體到工程實(shí)踐上，分配系統(tǒng)的種類和選擇，ISPE Baseline 第 4 卷給出了較全面的例子，其判斷選擇圖如圖1 所示[6]。圖1 水系統(tǒng)分配形式判斷圖廣西日田集團(tuán)

該判斷圖涵蓋了純水和注射用水的各種分配形式。按照法規(guī)要求，注射用水一般為熱儲(chǔ)存，循環(huán)分配系統(tǒng)。結(jié)合生物制藥注射用水多種溫度需求，常溫用水量大，用點(diǎn)多的特點(diǎn)。其常溫注射用水分配系統(tǒng)一般選用儲(chǔ)罐旁通冷循環(huán)（Cooled BypassCirculation），子回路冷循環(huán)（Cooled Sub-loop）和二次分配冷循環(huán)系統(tǒng)（Secondary Distribution）。對(duì)于一些比較分散的用點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合旁路（Slip stream）或帶熱消毒的冷點(diǎn)進(jìn)行分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。